El doctor Daniel Jiménez, investigador del Laboratorio de Neurología y Neurofisiología Traslacional del Departamento de Ciencias Neurológicas Oriente de la Universidad de Chile, estudiará el estado de la función colinérgica cortical en personas con antecedentes familiares de desarrollo prematuro de esta patología. A través de estimulación magnética transcraneal, el proyecto evaluará circuitos intracorticales que dependen de una serie de neurotransmisores involucrados en los trastornos neurodegenerativos.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia en el mundo y uno de los mayores problemas de salud pública de nuestro tiempo. Las formas familiares o heredadas de esta patología representan una pequeña proporción de los casos, cercana al 1%. Usualmente, se presentan con síntomas antes de los 65 años y están relacionadas a una clara historia familiar de demencia de inicio temprano.
“Su estudio ha permitido identificar un amplio rango de marcadores fisiopatológicos en estadios presintomáticos. Por ejemplo, hay clara evidencia de que la acumulación de proteína beta-amiloide y otras proteínas anormales comienza varios años antes del inicio de los síntomas, tanto en formas familiares como esporádicas. Sin embargo, el mecanismo exacto que conduce a la neurodegeneración permanece poco claro”, explica el doctor Daniel Jiménez, investigador del Departamento de Ciencias Neurológicas Oriente de la Facultad de Medicina de la U. de Chile.
Detalla, en específico, que “la disfunción sináptica y la falla en el sistema de neurotransmisión colinérgica cerebral han sido asociadas con cambios cognitivos tempranos, pero el mecanismo por el cual el sistema colinérgico es afectado y cuán temprano esto ocurre es desconocido. Por eso, existe un creciente interés en desarrollar marcadores no invasivos del proceso fisiopatológico en etapas preclínicas. En ese sentido, la estimulación magnética transcraneal ha mostrado ser confiable evaluando circuitos intracorticales que dependen de una serie de neurotransmisores que están involucrados en los trastornos neurodegenerativos. Si acaso estas anomalías pueden ser detectadas en enfermedad de Alzheimer familiar preclínica, hasta aquí no ha sido explorado”.
Método no invasivo
Para llevar adelante el estudio, “lo primero que haremos es identificar estas familias con casos tempranos de Alzheimer, anterior a los 60 o 50 años, lo que no es fácil porque estamos hablando del 1% del total. Al ser heredable, se ha establecido que estos casos deberían tener mutaciones en tres posibles genes: Presenilina 1 (PSEN1), Presenilina 2 (PSEN2) y la proteína precursora de amiloide (APP). Son mutaciones monogénicas y se transmiten con una cierta probabilidad a la siguiente generación. Salvo algunas escasas excepciones, quienes la tengan van a desarrollar tempranamente la enfermedad”.
El objetivo del estudio es reunir a 14 pacientes portadores asintomáticos de estas mutaciones, cuyos resultados serán comparados con los que se obtengan de igual número de pacientes sanos en varios exámenes. De esta manera, se busca evaluar el estado de la función colinérgica cortical, es decir, referida a las neuronas que son activadas por la acetilcolina o la segregan, y los neurotransmisores o drogas que estimulan la acción de los nervios parasimpáticos postganglionares. “Ese es un marcador que se ha visto que es precoz en la enfermedad de Alzheimer, pero no ha sido estudiado en estas etapas preclínicas. Por lo tanto, vamos a ver cuán anticipada puede ser la disfunción colinérgica y la relación que tiene con otros cambios cerebrales, morfológicos y funcionales que se dan antes de que empiecen los primeros síntomas”.
Para ello, usarán estimulación magnética transcraneal, un sistema que funciona con campos magnéticos sobre la corteza cerebral. “Es completamente no invasivo, indoloro. Se utiliza una bobina sobre la cabeza y luego algunos electrodos para registrar las respuestas contralaterales –en un brazo, por ejemplo- que esto genera al estimular la corteza motora. Así, podremos estudiar tanto la respuesta como las vías de entrada hacia el sistema nervioso central y, a partir de eso, desarrollar protocolos y ciertos indicadores que nos indican cómo está la funcionalidad de esa corteza motora”.
Plantea, además, que el nivel de excitabilidad de la corteza motora es distinto en cada persona. “Podemos graduar la intensidad del estímulo magnético, gatillar una depolarización y, por lo tanto, una actividad de esa corteza motora. Así recibimos una respuesta contralateral que podemos medir. Ahora, en las personas con enfermedad de Alzheimer, lo que se ha visto es que cambia el nivel de excitabilidad de esa corteza motora, por lo que requieren menos estímulo. Eso ocurre también en la etapa que se ha llamado deterioro cognitivo leve, que es una intermedia entre la persona asintomática y el paciente que ya tiene la enfermedad declarada. Por lo tanto, vamos a estudiar esto mismo, pero en etapas previas”.
Otro de los exámenes a los cuales serán sometidos los voluntarios es un PET o tomografía por emisión de positrones para detectar depósitos de proteína beta-amiloide cerebral, así como una resonancia magnética para el análisis volumétrico de una zona específica del cerebro basal, que ha mostrado degeneración en etapas muy precoces precediendo el compromiso cortical.
“Nuestra hipótesis es que la disfunción colinérgica cortical puede ser detectada en portadores asintomáticos durante etapas preclínicas de la enfermedad de Alzheimer familiar y que esto se asocia al depósito de proteínas beta-amiloides. Y esperamos que los marcadores neurofisiológicos de disfunción cortical colinérgica en fases preclínicas puedan ayudar a dilucidar los potenciales mecanismos que subyacen la progresión de la enfermedad desde etapas preclínicas a las sintomáticas”.
Cecilia Valenzuela León
